Antakya, Hatay ilinin nüfus açısından en kalabalık yerleşim birimidir ve günümüzde Antakya ile Defne belediyeleri olarak iki ayrı yönetim birimine bölünmüştür. Şehrin ortasından Asi (Orontes) Nehri akmaktadır; aynı zamanda Hristiyanlık tarihinin kutsal mekanlarından biri olarak da kabul edilir.
Kaynaklara göre Antakya, MÖ 300 civarında Seleukos Nikator tarafından, Büyük İskender’in komutanlarından biri olarak kurulmuştur. Şehir, babası Antiochus’un adını taşıyan “Antiokheia” ismiyle ortaya çıkmış ve Silpius Dağı (günümüzde Habib Neccar Dağı) eteğinde, Asi Nehri kıyısında konumlanmıştır. Antik çağda üç yüz bin nüfusuyla Roma İmparatorluğu’nun üçüncü, dünyanın ise dördüncü büyük şehri sayılmıştır.
Şehrin tarih öncesi kökenleri çok daha eski zamanlara dayanır. Tell‑Açana höyüğündeki kazılar, Kalkolitik Çağ’a (MÖ 5000‑4000) kadar uzanan yerleşim izleri ortaya koyar. Coğrafi konumu, Anadolu’yu Filistin ve Suriye’ye bağlayan bir yol ile Mezopotamya’yı Doğu Akdeniz’e bağlayan bir geçit olması nedeniyle antik çağlarda da stratejik bir geçiş noktası olmuştur; bölge Hitit ve Eski Mısır imparatorluklarının sınır bölgesinde yer alıyordu.
Büyük İskender’in Pers kralı Darius ile MÖ 333’te İssus (günümüzde Payas) yakınlarında yaptığı savaşın ardından, doğuya doğru ilerleyerek Suriye, Filistin ve Mısır’ı fethetmesi, ardından MÖ 331’de Gaugamela Savaşıyla Mezopotamya’yı ele geçirmesi tarih sahnesinde yer alır. İskender’in ölümünden sonra topraklar komutanları arasında paylaşıldı ve Seleukos Nikator, Suriye‑Mezopotamya bölgesindeki hâkimiyeti elde ederek yeni başkentini önce deniz kenarı Seleucia Pieria (günümüzde Samandağ‑Çevlik) olarak seçti.
Ancak denizden gelebilecek saldırı riskine karşı, Antakya’nın bulunduğu daha iç bölgeye, Silpius Dağının eteğine ve Asi Nehri kıyısına yeni bir şehir, Antiokheia kuruldu.
Hatay’ın Türkiye’ye katılmasından önce, 2 Eylül 1938’de sadece on ay süren bir Hatay Devleti kuruldu; tek cumhurbaşkanı Tayfur Sökmen idi. Bu devlet, Milletler Cemiyeti belgelerinde “İskenderun Sancağı” olarak geçen toprakları kapsıyordu. 16 Haziran 1939’da TBMM’nin aldığı kararla Hatay Devleti sınırları kaldırıldı ve bölge Türkiye’ye katıldı.
