Alzheimer Hastalığının Görmezden Gelinen Suçlusunu Keşfeden UC Santa Cruz Araştırması
UC Santa Cruz biyokimyacısı Jevgenij Raskatov, uzun yıllardır göz ardı edilen P3 peptidinin, Alzheimer hastalığının sinir hücresi hasarına katkıda bulunabileceğini ve amyloid beta ile etkileşebileceğini ortaya koydu.
Alzheimer hastalığının tedavi çabaları, son on yıllarda milyarlarca dolarlık yatırımla amyloid beta peptidine odaklanmışken, California Üniversitesi, Santa Cruz (UCSC) laboratuvarından Jevgenij Raskatov, bu odak noktasının eksik bir parçayı göz ardı ettiğini iddia ediyor. Uzun süredir zararsız kabul edilen, ancak daha küçük ve yapısal olarak benzer bir peptid olan P3'ün, beyin içinde mikroskobik çökeltmeler ve fibril adı verilen ipliksi yapılar oluşturabildiği, hatta amyloid beta birikimini ve toksisitesini etkileyebileceği yeni bulgularla ortaya kondu.
Raskatov ve ekibi, bu bulgularını ChemBioChem dergisinde yayımlanan bir yorum makalesinde detaylandırdı. P3'ün, amyloid beta (Aβ) gibi, beyin hücrelerine zarar veren birikintiler oluşturma potansiyeline sahip olduğu, hatta bazı deneylerde Aβ'den daha hızlı agregat oluşturduğu gösterildi. Araştırmacılar, P3'ün doğrudan nörotoksik etkileri olduğunu, ancak bu etkilerin Aβ'ye kıyasla daha düşük seviyelerde olduğunu da rapor etti. İngiltere'deki bağımsız bir grup, Raskatov'un sonuçlarını doğrulayıp genişleterek, P3'ün Alzheimer patogenezinde göz ardı edilen bir faktör olabileceğini destekledi.
Alzheimer hastalığı, dünya çapında yaklaşık 35 milyon insanı etkileyen ve yıllık 800 milyar doların üzerindeki maliyetleri tetikleyen en yaygın nörodejeneratif hastalık. 2050 yılına kadar bu sayı iki katına çıkması bekleniyor. Bu çerçevede, son dört yüzyüzden fazla klinik deneme, büyük ölçüde amyloid beta hedefli ilaçları test etti; ancak çoğu başarısız oldu ya da sadece sınırlı fayda sağladı. Mevcut tedaviler, kolinesteraz inhibitörleri ve NMDA reseptör antagonistleri gibi semptomatik ilaçlar ile Lecanemab ve Donanemab gibi amyloid beta temizleyen antikorları içeriyor; fakat hastalığın ilerlemesini durdurmada yetersiz kalıyor.
P3'ün oluşum yolu, amyloid beta'dan farklı bir enzimatik kesim sürecine dayanıyor. Amyloid Prekürsör Protein (APP) önce α-sekretaz, ardından γ-sekretaz tarafından işlenerek P3 (Aα) peptidini üretirken, amyloid beta β-sekretaz ve γ-sekretaz kesimlerinden elde ediliyor. Uzun yıllar boyunca bilim insanları, P3'ün su içinde çözünebilen, toksik olmayan bir molekül olduğu ve beyin içinde birikmeyeceği varsayımını test etmeden kabul etmişti. Raskatov, bu varsayımın eksik ve hatalı olduğunu, laboratuvar deneyleriyle kanıtladığını belirtiyor.
Son beş yılda UCSC laboratuvarı, P3'ün amyloid birikintileri oluşturma yeteneğini üç ayrı çalışma ile belgeledi; bu birikintiler, Aβ'ye kıyasla daha hızlı ve yoğun bir şekilde ortaya çıktı. Araştırmacılar, P3'ün aynı zamanda Aβ ile etkileşime girerek, Aβ'nin agregasyon dinamiklerini değiştirebileceğini ve böylece sinir hücresi ölümüne yol açabilecek bir sinerji oluşturabileceğini öne sürüyor. "P3, masum bir yan gözlemci değil; potansiyel olarak nörotoksik bir peptid ve Alzheimer hastalığının gelişiminde rol oynayabilir" diyen Raskatov, bu bulguların Alzheimer araştırmalarını kökten değiştirebileceğini vurguladı.
Bu yeni bakış açısı, hastalığın karmaşık biyokimyasal ağını yeniden haritalamayı ve tedavi stratejilerini genişletmeyi zorunlu kılıyor. Amyloid beta odaklı tek yönlü yaklaşımların sınırlı başarısı göz önüne alındığında, P3 gibi alternatif hedeflerin incelenmesi, daha etkili ve hastalığı yavaşlatan ya da durduran ilaçların geliştirilmesine kapı aralayabilir. Bilim camiası, Raskatov'un bulgularını doğrulamak ve P3'ün nörotoksisite mekanizmalarını detaylandırmak için daha fazla çalışma yapmayı planlıyor; bu da Alzheimer araştırmalarının yeni bir döneme girebileceğinin sinyalini veriyor.
