Yalnızca beyinde devreye giren CAR-T hücreleri farelerde ölümcül çocukluk çağı beyin tümörünü yok etti

Kaliforniya Üniversitesi San Francisco (UCSF) kampüsündeki araştırmacılar, bağışıklık hücrelerini yalnızca beyne girdiklerinde silahlanacak şekilde tasarladı. B-SYNC CAR-T adı verilen yöntem, farelerde en ölümcül çocukluk çağı beyin kanserlerinden biri olan yaygın orta hat gliomunu (DMG) tamamen ortadan kaldırdı. Sonuçlar, 28 Ekim'de Science Translational Medicine dergisinde yayımlandı.

Neden DMG bu kadar zor bir hedef?

DMG, çevresindeki sağlıklı dokuya sızarak yayılan agresif bir kanser. Tümör, solunumu, kalp atışını ve yutmayı yöneten beyin sapına doğru büyüyor. Hastalığa yakalanan çocukların neredeyse tamamı bir yıl içinde hayatını kaybediyor. Mevcut tedaviler de hastalığın ilerleyişini durdurmakta pek başarılı olamadı.

Geleneksel CAR-T tedavileri bazı kanser türlerinde umut verse de beyin tümörlerinde yetersiz kaldı. Çalışmanın eş-sorumlu yazarlarından, UCSF Nöroşirürji profesörü Hideho Okada'ya göre sorun, yan etkileri kabul edilemez düzeye çıkarmadan DMG'yi yenebilecek hücreler üretmekti.

B-SYNC nasıl çalışıyor?

CAR-T tedavisinde hastanın T hücreleri, kanser hücrelerindeki proteinleri tanıyan CAR adlı özel reseptörler taşıyacak şekilde değiştiriliyor. B-SYNC'in farkı, bu reseptörün her yerde değil, yalnızca gerektiği yerde ve zamanda üretilmesi. Okada, bu sınırlamanın laboratuvarda DMG tümörlerinin tutarlı ve tam biçimde yok olmasını sağladığını söylüyor.

Yöntemin kökeni, Okada ile UCSF Hücresel ve Moleküler Farmakoloji profesörü Wendell Lim'in yıllara yayılan çalışmasına dayanıyor. İkili 2021'de, glioblastom için tasarladıkları E-SYNC adlı daha eski bir tedaviyle laboratuvarda cesaret verici bulgular açıklamıştı. E-SYNC, synNotch adlı bir algılama sistemiyle bazı glioblastom hücrelerinde bulunan EGFRvIII proteinini tanıyordu. Bu protein saptandığında hücre, EphA2 ve IL13Rα2 proteinlerini hedefleyen bir CAR üretiyordu. Bu iki aşamalı düzen, tek aşamaya dayanan klasik CAR-T yaklaşımlarından daha etkili bulunmuştu.

Ancak E-SYNC'in ciddi bir sınırı vardı: hastaların yalnızca yaklaşık beşte birinin tümöründe EGFRvIII bulunuyor. Üstelik protein başta olsa bile, tedavi onu taşıyan hücreleri yok ettikçe tümör bu proteini kaybedebiliyor ve geriye kalan kanser hücreleri radardan kaçıyor.

Beyindeki bir proteinle tetikleme

Araştırmacılar bu kez beyin boyunca doğal olarak bulunan brevican proteinine yöneldi. synNotch sistemini, CAR üretimini yalnızca brevican ile karşılaşınca başlatacak şekilde yeniden tasarladılar. Böylece B-SYNC hücreleri, EGFRvIII taşımasalar bile EphA2 ya da IL13Rα2 bulunduran kanser hücrelerini arayabiliyor. Başka bir deyişle hücreler, tümöre özgü bir mutasyona bağımlı olmaktan çıkıp beynin kendisine ait bir proteini başlangıç sinyali olarak kullanıyor.

B-SYNC ilk olarak glioblastom için geliştirilmişti. Ancak her iki kanser türünün hücrelerinde de sık görülen EphA2 ve IL13Rα2 nedeniyle, aynı yaklaşımın DMG'ye karşı da işe yarayabileceği düşünüldü. DMG deneylerini Okada'nın laboratuvarındaki doktora sonrası araştırmacı Senthilnath Lakshmanachetty yürüttü.

Farelerdeki sonuçlar

Ekip, insan DMG hücreleri nakledilmiş farelere B-SYNC CAR-T hücrelerini damar yoluyla verdi. Hücrelerin bir kısmı kan dolaşımıyla beyne ulaştı, orada CAR reseptörlerini üretmeye başladı ve tümör hücrelerine saldırdı. İki fare modelinde DMG tümörleri tamamen yok oldu.

Koruma kalıcı göründü: araştırmacılar aradan birkaç hafta geçtikten sonra farelere yeniden kanser hücresi verdiğinde, bağışıklık hücreleri savaşmayı sürdürdü ve yeni tümör oluşmasını engelledi. Bilim insanları, hedefli etkinleşmenin hücreleri daha etkili kıldığından şüpheleniyor, ancak bunun kesin nedeni henüz bilinmiyor.

Neden önemli?

Hayvan deneylerindeki başarı, insanlarda aynı sonucun alınacağı anlamına gelmez. Fare modelleri tümörün karmaşıklığını ve insan bağışıklık sisteminin tepkilerini tam yansıtmaz. Yine de bu çalışma, CAR-T tedavisinin en büyük sorunlarından birine, yani sağlıklı dokulara zarar vermeden yalnızca hedef bölgede etkili olma meselesine yaratıcı bir çözüm öneriyor.

Beyin kanserlerinde bir diğer zorluk, tümör hücrelerinin birbirinden farklı olması ve hedef proteini kaybedebilmesi. Tümöre özgü bir mutasyon yerine beyinde yaygın bulunan bir proteini anahtar olarak kullanmak, daha fazla hastaya uygulanabilecek bir platform sunabilir. Ayrıca aynı mantık, benzer hedef proteinleri taşıyan diğer beyin tümörleri için de denenebilir.

Sırada ne var?

Olumlu bulgular üzerine bilim insanları, UCSF Health bünyesinde klinik deneylere hazırlanıyor. Bu deneyler en erken Nisan 2027'de başlayabilir. Güvenlik ve etkinlik soruları ancak insan hastalarda yürütülecek bu aşamada yanıtlanacak.